« L’industrie biopharma et la sécurité virale : primum non nocere »

Après un parcours de plus de dix ans comme évaluateur de la sécurité virale au sein de l’ANSM, Carole Moukheiber est devenue responsable de la sécurité virale des nouveaux médicaments biologiques au sein des Laboratoires Servier. Alors que ces derniers finalisent la construction d’une unité de bioproduction (Bio-S) sur leur site de Gidy, dans le Loiret, incluant un laboratoire de développement analytique et de contrôle qualité, cette experte de la sécurité virale viendra présenter les enjeux de la révision de la guideline ICH Q5A dans ce domaine aux 200 acteurs industriels et de la recherche, réunis lors des Journées Polepharma du Biotesting, les 7 et 8 juin 2023, au Palais des Congrès d’Evreux. « Pour l’industrie biopharma, la priorité est de fournir des produits de qualité et, conformément au serment d’Hippocrate, sans nuire au patient (primum non nocere) » note-t-elle.  

 

Comment présenter votre parcours professionnel en quelques mots ?

Pharmacien de formation, je travaille depuis plus de 20 ans dans le domaine de la sécurité virale. J’ai été pendant 13 ans « évaluateur de la sécurité virale » pour les nouveaux médicaments biologiques en développement, à l’agence du médicament, devenue Afssaps, puis ANSM. Sur cette période, j’ai également participé à un groupe d’experts sur la sécurité virale au sein de l’agence et contribué à la rédaction de guidelines et de recommandations. Depuis 2013, j’ai rejoint l’industrie pharmaceutique, où je suis responsable de la sécurité virale des médicaments biologiques chez Les Laboratoires Servier. Pour le laboratoire, je participe à un groupe de travail au sein de l’EFPIA qui réunit une trentaine d’experts de la sécurité virale de tous les fabricants de médicaments de biotechnologie. Et depuis 2019, nous sommes engagés dans la révision de la guideline ICH Q5A relative à la sécurité virale des médicaments de biotechnologies. C’est ce travail que je viendrai présenter aux Journées Polepharma du Biotesting.

En quoi consiste la sécurité virale ?

La sécurité virale s’inscrit dans le respect du principe de base d’Hippocrate en santé qui est « d’abord, ne pas nuire » (« Primum, non nocere »). Lorsqu’un patient prend un médicament, la priorité est de le protéger contre tout risque de transmission d’agents pathogènes viraux et d’assurer un rapport bénéfice-risque favorable. L’objectif est de garantir la sécurité des patients avant tout. La sécurité virale s’applique à tous les médicaments biologiques, préparés à partir d’un produit d’origine animale ou humaine. Ce qui inclut les médicaments de biotechnologie (ou recombinants) qui sont produits sur lignées cellulaires d’origine animale ou humaine, mais aussi les thérapies cellulaires ou géniques, que l’on appelle aussi médicaments de thérapie innovante (ATMP), dont nous discuterons lors de ces Journées Polepharma du Biotesting. Il revient donc aux industriels de mettre en place un certain nombre de mesures, tout au long du développement, pour garantir la sécurité virale de leurs médicaments biologiques.

Comment assurer la sécurité virale des médicaments ?

La sécurité virale d’un médicament se construit pas à pas tout au long du développement, de la production jusqu’à la libération des médicaments biologiques, au travers de trois approches complémentaires et indissociables :

  • Prévenir l’introduction de contaminants viraux à toutes les étapes, par la sélection des matières premières utilisées,
  • Détecter la présence potentielle de contaminants viraux, en réalisant des contrôles de sécurité virale adéquats à chaque étape (« biotesting »),
  • Éliminer/inactiver tout contaminant viral potentiel en incluant dans le procédé de fabrication des étapes capables d’éliminer et d’inactiver les contaminants viraux potentiels.

Ces trois points « prévenir, détecter, éliminer » sont décrits dans la première version de la guideline ICH Q5A et traduisent le « mindset » général de la sécurité virale. Non seulement la guideline révisée les confirme comme principes essentiels, mais apporte aussi des recommandations et requis complémentaires, basés sur l’avancée des connaissances techniques et scientifiques.

Que peut-on dire aujourd’hui sur la guideline ICH Q5A et sa révision, sujet sur lequel vous interviendrez lors des Journées Polepharma du Biotesting ?

La guideline ICH Q5A est la « guideline chapeau » pour la sécurité virale des médicaments de biotechnologies, qui sont produits sur une lignée cellulaire d’origine animale ou humaine, tels que les anticorps ou protéines recombinantes. Cette guideline date d’un peu plus de 20 ans. Elle est toujours utile, mais avait besoin d’être révisée afin de refléter les évolutions techniques et les connaissances scientifiques actuelles dans le domaine des biotechnologies et de la sécurité virale.

Une procédure de révision a donc été initiée en 2019 pour aboutir sur un premier draft qui a été soumis à la consultation publique en octobre 2022. Nous sommes en train d’intégrer les milliers de commentaires que nous avons reçus. Nous espérons finir les discussions cet été et avoir une version finale à publier fin 2023. Mon intervention, le 8 juin prochain, sera donc l’occasion d’expliquer comment ICH travaille à cette révision, de faire un point sur les nouvelles méthodes, plus modernes, de contrôle de la sécurité virale, et au-delà, de présenter les évolutions attendues sur les requis de sécurité virale pour les médicaments de biotechnologies dans la guideline révisée.

Comment travaillez-vous sur la révision de cette guideline ?

L’objectif de la guideline révisée est de donner un cadre à l’évaluation de la sécurité virale des médicaments de biotechnologies qui soit adapté aux techniques actuelles. La guideline est révisée par un groupe d’experts en sécurité virale, comprenant des représentant des autorités de santé (de toute la zone ICH) et des industriels. Plusieurs sujets de révision ont été identifiés pour refléter les évolutions techniques et les connaissances scientifiques dans les domaines des biotechnologies, notamment :

  • l’inclusion dans le scope de la guideline de nouveaux types de médicaments de biotechnologies qui n’existaient pas avant, tels que les vecteurs,
  • l’introduction de nouvelles méthodes de contrôle pour la détection des contaminants viraux.

Chaque changement proposé est évalué par le groupe d’experts sur la base de l’ensemble des données scientifiques actuellement disponibles, puis discuté dans le but de déterminer si le changement proposé apporte un meilleur niveau de sécurité virale pour les patients.

Seuls les changements permettant de garantir le meilleur niveau de sécurité virale pour les patients trouvent leur place dans la guideline révisée.

Quels sont les points importants de biotesting dans la guideline révisée ?

L’un des points importants dans la révision de cette guideline est l’introduction de nouvelles méthodes (advanced methods) pour la détection des potentiels contaminants viraux, comme le NGS (Next Generation Sequencing), une méthode de séquençage de génome viral qui monte en force dans l’industrie, car elle permet de détecter des contaminants viraux de manière très large, y compris les virus inconnus, et avec une grande précision. Celle-ci fera l’objet d’une présentation par PathoQuest lors des Journées Polepharma du Biotesting. L’application de ces nouvelles méthodes de contrôle pourra permettre, à l’avenir, de limiter le recours à des tests in vivo sur des animaux, selon le « principe des 3R » (Replace, Reduce & Refine). Mais elles ne pourront être utilisées par les industriels qu’une fois la guideline finalisée et appliquée.

Pourquoi Servier est-il présent aux Journées Polepharma du Biotesting ?

Les Laboratoires Servier ont choisi d’être sponsors de l’événement, dans un contexte d’évolution de leur portefeuille qui présente plusieurs médicaments de biotechnologie en développement, et l’ouverture prochaine d’une unité de bioproduction (Bio-S), qui inclut un laboratoire de contrôle qualité, que va diriger Hugues Mallet , responsable analytique. La spécificité de Bio-S est de concentrer la bioproduction en un seul lieu sur le site de Gidy avec toutes les étapes, de la constitution de la lignée cellulaire que l’on va modifier génétiquement, aux banques cellulaires que l’on va stocker pendant plusieurs années pour constituer la mémoire génétique du produit, jusqu’à la bioproduction dans les bioréacteurs pour fabriquer la drug substance (c’est-à-dire le principe actif), puis le drug product (le produit fini), qui sera mis en flacons ou seringues, avant que n’intervienne le biotesting pour la libération des lots. Pour capitaliser sur ces développements et notre expertise, Fabrice Cantais est impliqué dans l’organisation des Journées Polepharma du Biotesting depuis le départ. Ces deux jours seront un moment important d’information, d’échange et de construction à partir des bonnes pratiques de chacun, sur les avancées technologiques et scientifiques dans le domaine analytique. Il existe très peu d’événements consacrés à l’analytique, et encore moins au contrôle qualité et à la sécurité virale. Ce sera également l’occasion de mettre en avant le secteur des médicaments de biotechnologie et la bioproduction, devenus stratégiques dans cette période postpandémie, avec l’enjeu pour la France de reconquérir une indépendance et un leadership.

En conclusion, quel message voudriez-vous faire passer sur ces Journées Polepharma du Biotesting ?

C’est la première fois que je participe à ces journées et qu’il y a une intervention sur la sécurité virale, une notion essentielle et déterminante pour garantir la qualité et un rapport bénéfice/risque favorable du médicament biologique. La sécurité virale se construit pas à pas tout au long de son développement. C’est à chaque étape que l’on prend véritablement en compte cette notion essentielle. Que l’on travaille à l’agence du médicament ou dans l’industrie, l’objectif est le même lors de l’évaluation d’un dossier d’homologation par les autorités ou lors de la libération d’un médicament par un industriel : on se demande s’il y a un risque pour le patient. Si l’on a le moindre doute sur la sécurité virale d’un médicament, on n’autorise pas sa mise sur le marché, ni la libération du lot. Nos décisions sont l’expression d’un même état d’esprit où la sécurité du patient prime avant tout : « Primum, non nocere ! »

Propos recueillis par Marion Baschet Vernet

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