Le LFB est un groupe biopharmaceutique (Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies) qui développe, produit et commercialise des médicaments dérivés du plasma ou des protéines recombinantes dans trois domaines thérapeutiques majeurs : l’immunologie, l’hémostase et les soins intensifs. Créé en 1994, il est l’un des premiers acteurs européens proposant aux professionnels de santé 15 médicaments, dans plus d’une trentaine de pays.

Il y a presque dix ans maintenant, Ludovic Burlot a rejoint le LFB pour prendre en charge le développement biopharmaceutique, après une expérience chez Genzyme à Lyon dans les bioprocédés et le développement des méthodes analytiques appliquées aux globulines anti-thymocytes. Les missions de ce docteur en chimie analytique sont de contribuer au développement de nouvelles molécules comme SEVENFACT®, un nouveau facteur de coagulation VII activé recombinant qui vient d’être approuvé par les autorités américaines, et d’accompagner le cycle de vie des protéines plasmatiques qui sont au cœur de la transformation du LFB.

En quoi le biotesting, ou l’analytique appliquée aux bioprocédés, est-il central à votre fonction aujourd’hui ?

Dans le cadre de mes fonctions de directeur du développement biopharmaceutique du LFB, j’ai en charge le développement analytique, des procédés de purification et de la galénique des protéines thérapeutiques plasmatiques et recombinantes, tout au long de leur développement, jusqu’à leur commercialisation, et lors de leurs cycles de vie. Ces trois activités sont centrales dans la vie d’un produit et se déclinent via une stratégie globale CMC (Chemistry Manufacturing & Control) en étroite collaboration avec les Affaires Réglementaires. Le biotesting ou le développement analytique, plus globalement, est devenu en une décennie un élément central des activités CMC, tant pour assurer la sécurité et l’efficacité d’un produit, que pour optimiser les phases de développement des biothérapies.

Dans quel sens, le développement analytique est-il devenu un axe stratégique pour le LFB ?

Depuis 2018, le LFB a engagé sa transformation en vue de préparer sa croissance pour l’avenir. Cette transformation se traduit sur le terrain par la réorientation des priorités : se recentrer sur les activités « cœur de métier » que sont les médicaments issus des produits plasmatiques ou molécules recombinantes et augmenter les capacités industrielles du groupe. Comme premier exemple, nous pouvons prendre le produit SEVENFACT® enregistré aux Etats-Unis le 1^er avril 2020 pour le traitement et le contrôle des épisodes hémorragiques chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus, ayant une hémophilie A ou B avec inhibiteurs. Pour développer ce facteur de la coagulation, le LFB a du mettre en place et structurer son approche analytique pour répondre aux exigences pharmaceutiques et réglementaires très rigoureuses, mais aussi pour accompagner et permettre l’optimisation des phases de développement des procédés et des activités galéniques. Cette approche est complétement transposable aux activités de développement des produits plasmatiques et, en particulier, pour l’augmentation des capacités de production. Pour illustrer ce propos, nous pouvons évoquer la construction de notre nouveau site de production à Arras, qui sera dédié à trois protéines majeures du groupe que sont le Fibrinogène, les immunoglobulines polyvalentes 10% et l’Albumine. Concrètement, au-delà de nos savoir -faire, en matière de procédés et galéniques, nous apportons toute notre expérience et les nouvelles méthodologies analytiques pour mieux caractériser nos procédés et nos protéines issues du plasma, caractérisations indispensables pour être en phase avec les exigences  des autorités de santé et pour minimiser les risques lors du transfert industriel. Comme je l’ai évoqué précédemment, depuis dix ans, l’industrie pharma a changé son regard sur le biotesting, il en est de même pour le LFB. Le développement analytique est considéré comme un levier d’optimisation afin de réduire la durée des projets de développement et d’industrialisation des produits.

Le LFB sera très présent sur cette seconde édition des Journées POLEPHARMA du Biotesting. Sur quelles thématiques intervenez-vous ?

Le LFB va intervenir sur deux thématiques en phase avec nos priorités stratégiques. La première conférence présentée par Grégory Rouby, responsable de notre laboratoire de développement analytique, vise « l’optimisation du temps de développement d’un procédé de purification d’une protéine plasmatique : de l’utilisation de nouvelles approches de chromatographie liquide et de spectrométrie de masse à la mise en place d’un test spécifique de dosage d’impuretés ». Les nouvelles méthodes de screening rapide d’impuretés dans des matrices complexes accélèrent non seulement le développement des procédés de purification, mais offrent aussi la possibilité d’aller plus loin dans la purification du principe actif.

Nous allons également participer à la table-ronde intitulée « Retour d’expérience sur la mise en place d’un protocole robuste inter-site de validation de méthodes » avec deux autres collaborateurs du LFB : Pascal Zeau, expert en validation des méthodes analytiques, et Léa Rio, responsable validation de méthodes bio-analytiques et outsourcing. Les étapes de validation et de transferts analytiques (soit en interne ou en externe) sont souvent chronophages et complexes, qu’il s’agisse des tests de contrôle de produits ou de bioanalyses utilisées lors des essais cliniques. Un développement robuste de ces méthodes  et une définition claire de leur stratégie de validation permettront de réduire les risques lors de transferts, et donc de participer grandement à l’optimisation des phases de développement des produits.

Dans un monde davantage orienté vers l’optimisation, quelles autres thématiques vous semblent intéressantes pour les acteurs du biotesting ?

Le programme des Journées POLEPHARMA du Biotesting couvre l’ensemble des problématiques de notre secteur, mais trois conférences ont plus particulièrement retenu mon attention.

La première est animée par Didier Clenet, chercheur dans les domaines de  la  formulation et de la stabilité chez Sanofi Pasteur, concernant « une plate-forme automatisée pour le criblage de la formulation et la prédiction de stabilité des vaccins ». Dans le développement d’une biothérapie, on arrive à minimiser les risques en définissant au plus tôt sa formulation, c’est-à-dire l’environnement physico-chimique dans lequel on va placer la protéine d’intérêt. La mise au point d’une formulation nécessite la mise en place de plans d’expériences pour évaluer différentes formulations en les testant dans des conditions de stress (température, agitation, …). Ces plans génèrent de très nombreux essais et un volet analytique souvent très important. Pour accélérer ces processus, des sociétés développent des plateformes de criblage de formulations qui automatisent les phases de formulation, appliquent les stress et réalisent in silico  les analyses de caractérisation des solutions. C’est donc un axe important de développement pour les biothérapies actuelles.

La seconde conférence sur « la comparaison de deux plateformes (SPR et BLI) pour la caractérisation d’anticorps thérapeutiques » est animée par Thomas Henri, scientifique R&D chez Quality Assistance, un prestataire spécialisé dans le développement analytique et la libération de lots. La technologie BLI (Biolayer Interferometry) met en œuvre simplement l’interaction protéine – protéine généralement anticorps – antigène permettant de disposer d’un nouvel outil intéressant pour rechercher plus rapidement des impuretés lors d’un développement de procédé(s) de purification. Cette présentation fait écho à la présentation de Grégory Rouby, précédemment citée.

En outre, et sur les axes qualité et sécurité du produit, l’approche Quality By Design (QbD) est pertinente pour renforcer la robustesse du développement des méthodes analytiques et ainsi répondre aux attentes des agences réglementaires. La conférence s’y rapportant s’intitule « AQbD – Application de l’Analyse de Risques sur une Méthode Innovante en Thérapie Génique : la titration de vecteurs viraux par ddPCR (digital droplet PCR) » et sera animée par Olivier Maurion, Head of Analytical Expertise Center, Gene Therapy, YPOSKESI, et Isabelle Moineau, Analytical Expert Consultant, AKTEHOM. Cette approche holistique axe principalement le « design » des méthodes analytiques sur leurs objectifs d’utilisation. Tout en alliant la qualité, cette approche va permettre aussi d’optimiser les temps de cycle de développement des méthodes. Cette présentation fait aussi écho à la problématique de transfert des méthodes analytiques évoquée initialement.

Les développements actuels montrent une belle dynamique avec de nombreuses opportunités à saisir. Comment décrire l’avancée technologique dans ce domaine ?

J’ai 22 ans d’expérience dans l’industrie pharmaceutique, deux décennies au cours desquelles le biotesting a fait un bond technologique considérable ! Les avancées sont notables sur les techniques de purification mises en œuvre dans les procédés industriels, mais également le développement analytique avec l’avènement de systèmes utilisables par un plus grand nombre. C’est ici que les Journées POLEPHARMA du Biotesting prennent tout leur sens pour faire connaître ces avancées et faciliter la rencontre des utilisateurs de technologies comme Sanofi, Servier, Quality Assistance,  SGS ou le LFB. Nous avons tous le même leitmotiv : avoir des méthodes spécifiques et robustes qui assurent la sécurité et l’efficacité des médicaments.

Au-delà des développements spécifiques de nouveaux instruments analytiques, des synergies sont possibles en connectant ces machines les unes aux autres. Nous n’en sommes qu’au début de l’automatisation et des opportunités de couplage entre ces nouvelles technologies!

C’est donc un partenariat actif et durable que le LFB a initié avec Polepharma ?

Avec une taille certes plus modeste que des laboratoires tels que Sanofi et Servier, le LFB est l’un des acteurs majeurs de la biotech en Europe. Notre partenariat avec Polepharma vise autant à faire connaître le LFB et son rôle en santé publique, que d’avancer ensemble pour développer des médicaments d’intérêt thérapeutique majeur pour la France. Sur la partie industrielle, notre activité de Biomanufacturing est également très active au sein du réseau avec un engagement de longue date de Roland Béliard, CEO LFB Biomanufacturing, comme président du comité d’organisation du Congrès Polepharma sur la Bioproduction en 2018.

Notre usine d’Alès, spécialisée dans la production par culture cellulaire, est agréée par la FDA dans le cadre de la production du SEVENFACT et développe une activité de CDMO pour le développement de nouvelles molécules, en particulier pour des biotechs françaises comme XenoThera dans la crise sanitaire actuelle de la Covid-19.

Qu’il s’agisse de biotesting ou de bioprocédés, l’alpha et l’omega pour les biomédicaments, la France regorge de sociétés très innovantes pour alimenter les initiatives industrielles et s’inscrire dans le peloton de tête mondial des pôles d’excellence dans la recherche et la production des biotechnologies.

Propos recueillis par Marion Baschet Vernet